Şimşek, 2007 Türkiye genel seçimlerinde AK Parti Gaziantep milletvekili olarak ilk kez Meclise girdi. ve Recep Tayyip Erdoğan’ın kurmuş olduğu 60. Türkiye Hükûmeti’nde ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer aldı. Ekonomiden sorumlu devlet Bakanlığı görevinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürüttü. 1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Şimşek, bu tarihte ilan edilen kabine değişikliği ile Maliye Bakanlığı görevine getirildi.  Haziran 2011 seçimlerinde de AK Parti Batman miletvekili olarak seçilerek meclisteki yerini korumuş olan Şimşek, kurulan 61. Türkiye Cumhuriyeti Hükûmeti’nde yeniden Maliye Bakanlığı görevine getirildi.  Haziran 2015 seçimlerinde AK Parti Gaziantep miletvekili olarak tekrar meclise girdi.